Um remédio de leucemia melhorou a cicatriz do fígado. Mas o estudo tem só 31 pessoas

Para o fígado, o que mais preocupa não é a gordura em si, e sim a cicatriz que a inflamação vai deixando por cima dela. Os médicos chamam essa cicatriz de fibrose, e ela costuma avançar sem dor e sem aviso. É medida em estágios, de 0 (nenhuma) a 4 (cirrose), e o artigo lembra que esse estágio é o fator mais importante para prever complicações do fígado e mortalidade nessa doença. Um ensaio clínico testou se um remédio de leucemia, combinado com um pigmento de planta, consegue reduzir essa cicatriz: em 31 pessoas ela melhorou, mas o estudo é pequeno demais para garantir que o efeito é real.

Foi esse o alvo de um ensaio clínico feito no Amsterdam UMC, na Holanda, e publicado na Nature Metabolism em 1º de outubro. Participaram 31 pessoas com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica, a MASH, nome atual da doença que muita gente ainda conhece como NASH: gordura no fígado, com inflamação e dano às células. Todas tinham fibrose de estágio 2 ou 3 confirmada por biópsia, ou seja, cicatriz já estabelecida, mas ainda sem cirrose. A idade mediana era de 56 anos, 76% eram homens e 58% tinham diabetes tipo 2.

A ideia testada nasce de uma hipótese sobre o envelhecimento. Com o tempo, parte das células entra em senescência: deixa de se dividir, mas não morre, e segue liberando substâncias que alimentam a inflamação. Os senolíticos são drogas que tentam eliminar essas células. Se elas sustentam a inflamação, tirá-las poderia aliviar a cicatriz.

As 31 pessoas foram sorteadas para receber dasatinibe mais quercetina (17 pessoas) ou placebo (14), sem que pacientes, médicos ou pesquisadores soubessem quem recebia o quê, o que se chama de duplo-cego. O dasatinibe é um remédio usado em alguns tipos de leucemia, e a quercetina é um flavonoide, um pigmento de origem vegetal. O esquema foi intermitente: 3 semanas de tratamento, em 3 dias por semana, e 4 de pausa, repetidas 3 vezes, 21 semanas no total. As biópsias, feitas antes e depois, foram lidas por 3 patologistas que não sabiam o grupo nem o momento da coleta.

O resultado principal era melhorar pelo menos um estágio de fibrose sem piora da MASH. Aconteceu em 8 dos 17 tratados (47%) e em 1 dos 14 do placebo (7%), com P de 0,021. Em linguagem simples, esse P indica que seria pouco provável ver uma diferença dessas só por acaso. A MASH deixou de ser diagnosticada em 9 dos 17 tratados (53%) e em 1 dos 14 (7%).

Nem tudo se moveu junto. O escore de atividade da doença melhorou em 71% dos tratados e em 50% do placebo, sem diferença significativa (P = 0,42). Enzimas do fígado, testes de sangue para fibrose e elastografia também não diferiram. A biópsia viu uma mudança que os exames menos invasivos não acompanharam, o que os autores atribuem em parte ao tamanho pequeno do estudo.

No tecido, o sequenciamento de RNA de núcleo único, que lê quais genes estão ativos em cada célula, mostrou menos sinais de senescência e de fibrose nos tratados. Um detalhe de método: o plano original previa contar as células senescentes, e isso foi trocado pela análise de genes. Os sinais foram medidos, a contagem direta ainda não foi reportada.

Houve eventos adversos em 14 dos 17 tratados (82%) e em 6 dos 14 do placebo (43%). A maioria foi leve a moderada, e a dor de cabeça foi a mais frequente no grupo tratado. Os autores não registraram supressão da medula óssea nem alteração do intervalo QT no eletrocardiograma, mas as plaquetas ficaram mais baixas no grupo tratado ao fim do estudo, cerca de 50 mil por microlitro a menos depois do ajuste estatístico.

Um evento foi grave: dificuldade para engolir que se revelou um câncer de esôfago. O participante tinha uma condição oncológica em andamento na triagem, que não havia informado, e foi retirado. Houve também um evento sério sem relação com o tratamento, uma cirurgia de joelho programada. 4 pessoas não terminaram, 3 do grupo tratado (uma por efeitos colaterais, sobretudo digestivos e cansaço, uma por beber em excesso e a do câncer) e uma do placebo, que recusou a segunda biópsia. Na análise principal, todas contaram como “sem resposta”.

Agora, a régua. Cada paciente vale cerca de 6 a 7 pontos percentuais, e o placebo teve um único caso de melhora. A diferença foi de 40 pontos, com intervalo de confiança de 8 a 65. O risco relativo, de 6,59, tem intervalo de 0,93 a 46,53: ele inclui o 1, que significa nenhum efeito. No pior cenário para o tratamento, o resultado deixa de ser estatisticamente significativo (P = 0,068). Os grupos também começaram diferentes: 76,5% dos tratados tinham diabetes, contra 35,7% no placebo, e a idade mediana era de 58 anos contra 51.

Os autores concluem que o achado gera hipótese e deve ser repetido em um estudo maior. O acompanhamento durou 21 semanas, sem dados de longo prazo, e foram excluídas pessoas com insuficiência cardíaca, câncer ativo ou doença renal. Há ainda um dado de transparência: o trabalho foi financiado por agências públicas da Holanda e dos Estados Unidos e por fundações, e 2 autores declaram interesse financeiro, com patentes sobre drogas senolíticas.

Uma pergunta para levar à consulta, para quem tem gordura no fígado: em que estágio está a minha fibrose? É a medida em que esse estudo se apoia.

Resumo: em 31 pessoas, a cicatriz do fígado melhorou com o tratamento, mas o estudo é pequeno demais para garantir o efeito. Se ele se repete, em quanto e por quanto tempo, só um estudo maior responde.